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Die Herzinsuffizienz gehört in der Bundesrepublik wie auch in den anderen entwickelten Ländern zu den führenden Ursachen von Tod, Hospitalisierung, Einschränkung der Lebensqualität und Gesundheitsausgaben. Bei einer wesentlichen Zahl von Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine deutliche Besserung der Symptomatik und des Überlebens durch die Implantation eines CRT-Systems (kardiale Resynchronisationstherapie) erzielt werden. Die CRT-Therapie hat in dem Patientenkollektiv, das die entsprechenden Voraussetzungen erfüllt, eine Klasse I Indikation gemäß den aktuellen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie, die von der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie übernommen wurden. In Deutschland werden z. Zt. pro Jahr ca. 22.000 Operationen mit CRT-Geräten durchgeführt, deren Indikation im Rahmen dieses Projekts überprüft werden soll. Das Projekt hat damit eine hohe Relevanz für die tägliche Patientenversorgung in Deutschland.

CRT-Geräte gibt es als reine Drei-Kammer-Herzschrittmacher (CRT-P) und als deutlich komplexere und kostenintensivere Drei-Kammer-Defibrillatoren (CRT-D), die einen intrakardialen Schock abgeben können und damit potenziell lebensbedrohliche Rhythmusstörungen, die bei Patienten mit Herzinsuffizienz gehäuft auftreten können, beenden können. Bei Patienten, die eine solche lebensbedrohliche Rhythmusstörung schon gehabt haben, ist die Wahl des CRT-D (und nicht des CRT-P) zwingend notwendig. Das sind aber die wenigsten Patienten, die eine CRT-Indikation haben. Für die große Mehrzahl der Patienten, die der CRT-Therapie zugeführt werden, besteht zurzeit große Unsicherheit, ob die Defibrillatorfunktion nötig ist und irgendeinen zusätzlichen Nutzen bringt. Diese Frage ist bisher nie direkt in einer randomisierten Studie untersucht worden. In der randomisierten COMPANION Studie gab es einen CRT-P und einen CRT-D Arm, die beide mit einer pharmakologischen Therapie verglichen wurden, aber nicht untereinander. Obwohl beide CRT-Arme einen Vorteil im Vergleich zu Patienten mit medikamentöser Behandlung gezeigt haben, wurde ein direkter Vergleich zwischen CRT-D und CRT-P nicht durchgeführt. Der hinausgehende Nutzen eines CRT-D im Vergleich zum CRT-P erscheint anhand dieser und anderer Daten sehr fragwürdig.

Die gesamte Companion Studie (Bristow et al.) finden Sie hier.

Außerdem wurde in der DANISH Studie, die die Rolle des Defibrillators bei Patienten mit Herzinsuffizienz aufgrund von nicht-ischämischer Kardiomyopathie untersucht hat, kein Unterschied zwischen der CRT-D und der CRT-P-Gruppe festgestellt. Dabei handelte es sich aber um eine Subgruppenanalyse.

Die gesamte DANISH Studie (Køber et al.) finden Sie hier.

Die Fragestellung ist sehr relevant für die tägliche Routineversorgung. Trotz der schwachen Evidenzlage werden in Deutschland jährlich ca. 18.000 Operationen mit CRT-D-Systemen durchgeführt. Die Anzahl der CRT-D-Systeme, die pro eine Million Einwohner in Deutschland implantiert werden, ist mit Abstand die größte in Europa und zwei- bis dreimal höher als in anderen, finanziell starken Ländern mit sehr gut entwickelten Gesundheitssystemen wie Frankreich, Dänemark, Österreich, Schweiz, Belgien.

Auch der Anteil der CRT-D-Systeme an der Gesamtzahl der implantierten CRT-Systeme ist in Deutschland mit ca. 88% (Boriani et al.) viel höher als in den meisten anderen europäischen Ländern (z. B. in Dänemark und Schweden <60%). Somit entsteht der berechtigte Eindruck, dass in Deutschland trotz der schwachen Evidenzlage eine Überversorgung mit einer äußerst häufigen Verwendung von CRT-D-Systemen und einer nur sehr geringen Verwendung der einfacheren, kostengünstigeren und für den Patienten weniger belastenden CRT-P-Systeme stattfindet.

Das gesamte Editorial (Boriani et al.) finden Sie hier.

Ein hohes Innovationspotenzial hat das Projekt auch im Hinblick auf die internationalen Leitlinien zur klinischen Praxis bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Schon im Vorfeld der Studie haben wir extrem sorgfältig alle dazu vorhandenen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC), die von der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung e. V. (DGK) übernommen werden, durchgelesen. Im Allgemeinen – und das bedeutet, bei Patienten ohne CRT-Gerät – haben Post-Infarkt-Patienten mit einer EF ≤ 35% eine Indikation zur ICD Therapie. Das steht auch genauso in den 2015 Sudden Cardiac Death Leitlinien (Priori et al. Eur Heart J 2015). Bei Patienten mit Indikation zur Resynchronisationstherapie (CRT-Implantation) ist die Lage allerdings anders, bedingt durch die Reduktion des Risikos des plötzlichen Herztodes durch die CRT an sich (Cleland et al., CARE-HF Eur Heart J 2006). Für dieses Kollektiv, also für Patienten, die ein CRT-Gerät erhalten sollen, ist es völlig unklar, ob die Defibrillatortherapie benötigt wird. Die Leitlinien drücken eindeutig aus, dass keine diesbezügliche Empfehlung abgegeben werden kann und nehmen aufgrund fehlender Evidenz im Prinzip keine Stellung zur Frage, ob bei diesen Patienten ein CRT-P oder ein CRT-D-System eingesetzt werden sollte.

Hierzu der Text aus den letzten und aktuell gültigen ESC Leitlinien zu diesem Thema (Ponikowski et al., Eur Heart J 2016):

„However, if the primary reason for implanting a CRT is for the relief of symptoms, then the clinician should choose CRT-P or CRT-D, whichever they consider appropriate. Clinical practice varies widely among countries. The only randomised trial to compare CRT-P and CRT-D failed to demonstrate a difference in morbidity or mortality between these technologies.”

Noch deutlicher in dieser Feststellung ist die Nationale Versorgungsleitlinie (Edelmann F, et al. Klinische Leitlinie Chronische Herzinsuffizienz. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 124–130.):

„Die Implantation eines kombinierten CRT-ICD-Systems kann unseres Erachtens nur in Einzelfällen bei Patienten empfohlen werden, die sowohl die Voraussetzungen für eine biventrikuläre Stimulation als auch für die Implantation eines Defibrillators erfüllen, da sich auf der Grundlage der vorliegenden Evidenz der zusätzliche Nutzen eines Kombinationsgeräts (CRT-ICD) im Vergleich zu einer CRT allein nicht beurteilen lässt: Direkte Vergleiche aus RCT liegen nicht vor, und die Ergebnisse retrospektiver Kohorten, indirekter Vergleiche und Metaanalysen sind inkonsistent.”

Was die Evidenzlage betrifft, gibt es zusätzliche neue sehr gute Daten, dass sich die Mortalität bei CRT-D und CRT-P auch im sehr langen Follow-up nicht unterscheidet und insbesondere die Rate des plötzlichen Herztodes identisch ist (Barra et al, Eur Heart J 2019; 40(26): 2121-2127), wohl aber die Komplikationsrate bei CRT-D deutlich höher liegt als bei CRT-P (Olsen et al. Eur Heart J 2019; 40(23): 1862-1869).

Unser Projekt wird konklusive Ergebnisse in dieser Hinsicht liefern, somit diese Lage ausschlaggebend ändern und den Weg für eine entscheidende Änderung der internationalen Leitlinien bereiten.

Hochinnovativ ist auch das methodische Design des Projektes. In den letzten Jahren werden in verschiedenen Bereichen der Medizin sehr oft Versorgungsdaten sowie Daten aus administrativen Datenbanken herangezogen, um Schlussfolgerungen für den Nutzen von Behandlungsansätzen zu ziehen. Außerdem werden sehr oft Matching Verfahren, wie z. B. Propensity Score Matching angewandt, um aus reellen Patientenkollektiven Vergleiche zwischen Patientengruppen zu ermöglichen, die einem randomisierten Vorgehen ähneln. Gründe für diese methodischen Ansätze sind die Komplexität der Durchführung von randomisierten Studien, die als der goldene Standard für die Etablierung von neuen Behandlungsformen und den Vergleich von unterschiedlichen medizinischen Ansätzen gelten, sowie die damit einhergehenden hohen Kosten. Die Validität dieser methodischen Ansätze ist aber nie direkt im Vergleich mit einer gleichzeitig durchgeführten randomisierten Studie bewiesen worden. Dieser direkte Vergleich der Ergebnisse der randomisierten Studie mit den Ergebnissen des gematchten Kollektivs der BARMER Patienten in unserem Projekt hat methodisch einen hochinnovativen Charakter und wird wichtige Rückschlüsse auf die Validität von Daten, die direkt aus der Versorgungsforschung und gematchten Patientenkollektiven gewonnen werden, ermöglichen.

Diese hochinnovative Methodik hat das Potenzial zur kompletten Umkehrung der aktuellen Routineversorgung und zur entscheidenden Änderung der internationalen Leitlinien.

Wenn sich unsere Forschungshypothese bestätigt und der CRT-D keinen wesentlichen Vorteil gegenüber dem CRT-P bringt, würde der Verzicht auf die Defibrillatorfunktion eine wesentliche Verbesserung der Patientenversorgung bedeuten. Der Grund dafür ist, dass der Defibrillator, wenn er nicht benötigt wird, wesentliche Nachteile mit sich bringt, wie z. B. inadäquate Schocks, also unnötige Schockabgaben, die fälschlicherweise durch relativ harmlose Herzrhythmusstörungen oder durch eine Fehlfunktion der Geräte ausgelöst werden. Diese inadäquaten Schocks sind häufig und für die Patienten nicht nur traumatisierend, sondern haben auch eine direkte, negative Auswirkung auf das Überleben. Die psychische Belastung durch den Defibrillator ist ebenfalls erheblich. Verschiedene Untersuchungen zeigen, dass ca. 20% der Defibrillatorträger an einem posttraumatischen Stresssyndrom leiden. Außerdem leiden wegen des traumatischen Charakters der Schocks bis zu einem Viertel der Defibrillatorträger unter Angststörungen und Depressionen. Zusätzlich sind die Komplikationsraten mit einem CRT-D-System signifikant häufiger und die Batterielaufzeit der CRT-D-Geräte ist kürzer als die der CRT-P-Geräte, mit der Konsequenz, dass die Patienten häufigeren Operationen zum Austausch des implantierten Gerätes unterzogen werden müssen. Somit verursacht der Defibrillator eine Reihe von wesentlichen Komorbiditäten, die die Versorgung der Versicherten negativ beeinflussen. Die Qualität der Patientenversorgung könnte durch das Vermeiden der Defibrillator-induzierten Komorbiditäten (unnötige Schocks, Angststörungen und Depressionen, häufigere Komplikationen, häufigere Operationen zum Geräteaustausch wegen kürzerer Batterielaufzeit) wesentlich verbessert werden.

Das Projekt hat inhaltlich einen hohen Innovationsgehalt. Momentan besteht die Realität der Patientenversorgung in Deutschland auf dem Gebiet der CRT-Therapie trotz der bestehenden Evidenzlücke in der fast ausschließlichen Versorgung der Patienten mit CRT-D-Geräten. Wenn die klinische Studie eine Nicht-Unterlegenheit der Therapie mittels CRT-P gegenüber der Therapie mit CRT-D demonstriert, würde das die Therapie in diesem Bereich entscheidend und zugunsten der Versicherten verändern. Das würde nämlich die komplette Umkehrung der täglichen Praxis zugunsten des weniger komplexen, für den Patienten nicht so belastenden und für das Gesundheitssystem deutlich kostengünstigeren CRT-P ermöglichen. Die Ergebnisse des Projektes sind also sofort verwertbar und auf die tägliche Routineversorgung der Versicherten übertragbar. Wenn sich herausstellt, dass der Defibrillator bei diesen Patienten keinen wesentlichen Vorteil bringt, kann man direkt auf den CRT-D verzichten und stattdessen bei diesen Patienten ein CRT-P-System implantieren mit dem Resultat einer besseren gesundheitlichen Versorgung der Versicherten und gleichzeitig einer wesentlichen Reduktion der Kosten ohne jeglichen Verlust von Versorgungsqualität. Die Ergebnisse haben damit ein hohes und direktes Verwertungspotenzial, der Transfer der Ergebnisse in die Praxis bedarf keiner zusätzlichen oder strukturellen Maßnahme.

Beide zu untersuchende Verfahren, nämlich die Therapie mittels CRT-D und die Therapie mittels CRT-P, sind etabliert, von den Leitlinien empfohlen und in der klinischen Routine breit angewendet. Somit sind gegen das Projekt keine ethischen oder rechtlichen Bedenken zu erwarten. Diese Einschätzung ist in Deckung mit dem Beratungsergebnis der Ethikkommission der medizinischen Fakultät der Universität Leipzig, die der Durchführung der Studie ohne den Abschluss einer Patientenversicherung zugestimmt hat. Im Gegenteil, das Projekt wird eine offene Frage beantworten, die z. Zt. Ursache von wesentlicher Unsicherheit in der täglichen Routine ist. Selbstverständlich werden in der Studie alle nationalen und EU Regelungen zur Durchführung von klinischen Studien eingehalten und die Patienten werden vor dem Einschluss in die Studie aufgeklärt.

Darüber hinaus wird die Studie vom öffentlichen Gesundheitswesen, den Krankenkassen, unterstützt und vom G-BA finanziert. Nachhaltig unterstützt wird das Projekt außerdem von der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung e. V. (DGK), von der Arbeitsgruppe Elektrophysiologie und Rhythmologie (AGEP – AG1), von der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) und auch von der European Heart Rhythm Association (EHRA).